Достаточно пребывание на солнечном свете не менее 10 минут в день. 1 см 2 кожи под облучением в течение 1 часа может образовать 10 МЕ витамина Д. Содержание 7-дегидрохолестерола в коже с возрастом снижается.
Провитамин Д 3 и стеролы, изомеры которых представляют витамин Д 3 (из пищи или вследствие индуцированной ультрафиолетом конверсии) встраивается в структуру хиломикронов, в составе которых циркулирует в крови, где связывается с вит.Д-связывающим протеином. Высвобождение от него происходит в печени. Вит.Д становится биологически активным после 2-х ферментативных преобразований в виде гидроксилирования.
Под воздействием рестриктивной 25-гидроксилазы вит.Д метаболизируется в 25-гидрооксивит.Д - в 1,5-3 раза активнее предшественника. В крови у детей и взрослых должна быть не ниже 20 нг/мл (50 нмоль/л), а при риске переломов его концентрация должна быть выше 30 нг/мл (75 нмоль/л)(но не выше 150-200 нг/мл), летом выше, зимой ниже; его избыток накапливается в мышечной и жировой ткани. Недостаточность находится в пределах 21-29 нг/мл, дефицит - ниже 20 нг/мл. Он метаболизируется в различных тканях и клетках организма, участвуя в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, способствует синтезу интерлейкинов и цитокинов, а также кателицидина Д - противомикробного полипептида в макрофагах (микобактерии туберкулеза и др. инфекционные агенты).
Затем превращение молекулы может пойти 2 путями:
А. при классическом эндокринном пути (основной) 25-гидрооксивит.Д (транспортная форма, период полувыведения 2-3 нед.) гидролизуется в почках при участии фермента 1а-гидроксилазы в 1,25-дигидрооксивит.Д или кальцитриол - активная гормональная форма (в 13 раз активнее) витамина (период полувыведения 4 часа), взаимодействует с рецептором вит. Д (VDR). Кальцитриол циркулирует в крови, основной ролью является контроль гомеостаза кальция и фосфора. В присутствии достаточного количества вит.Д абсорбция Са в кишечнике достигает 30-40%, фосфора - до 80%, а в период активного роста ребенка - 60-80%.
Б. аутокринный путь был открыт, когда стало известно, что разные клетки иммунной системы, как и эпителиальные, в состоянии производить 1а-гидроксилазу и содержат рецепторы к вит.Д (VDR обнаружены в более чем 40 органах и тканях (ССС: эндотелиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры судов и кардиомиоциты), в т.ч. эндокринных (гипофиз, поджелудочная железа, паращитовидные и половые железы) и плаценте. В этих тканях 25(ОН)-Д конвертируется внутриклеточно в 1,25-(ОН) 2 -вит.Д, который связывается с рецепторами к вит.Д (на клеточных и ядерных мембранах), образуя комплекс. Далее 1,25-(ОН) 2 -вит.Д взаимодействует с разными факторами транскрипции (геномный механизм) и белками-переносчиками (внегеномный механизм), включая и выключая гены в большинстве тканей организма, обеспечивая универсальную регуляцию ферментных внутриклеточных систем. В передаче сигнала участвуют аденилатциклаза и циклический АМФ, мобилизирующие кальций и его связь с белком – кальмодулин à усиление функции клетки и, следовательно, органа, что выражается в:
· поддержание минерального гомеостаза
· поддержание концентрации электролитов
· поддержание обмена энергии
· адекватная минеральная плотность кости
· метаболизм липидов (комплексная терапия ожирения, МС, инсулинорезистентности)
· регуляция уровня АД (через образование АТ II).
· рост волос
· стимуляция дифференцировки клеток
· ингибирование клеточной пролиферации (антионкогенное действие): снижение риска развития онкологического заболевания на 77% при совместном приеме кальция (1200 мг/сут. пожилыми женщинами) и вит.Д (400-1000 МЕ/сут.), в то время как один вит.Д снижал риск на 35%.
· иммуносупрессивное действие (аутоиммунные заболевания).
В аутокринных реакциях участвует также фермент Д 24 -гидроксилаза, разрушающий избыток 1,25-(ОН) 2 -вит.Д, предотвращая возможную гиперкальциемию. Около 3% генома человека, непосредственно или опосредованно, регулируются эндокринной системой вит.Д.
Органы-мишени для вит.Д:
Кишечник - усиливает синтез кальцийсвязывающего белка, что в свою очередь
усиливает всасывание кальция в кишечнике;
Кости :
· поддержание гомеостаза кальция и фосфора
· минерализация и ремоделирование костной ткани: активирует остеобласты, что способствует депонированию кальция в костях.
Почки.
Мышцы - при недостаточности вит.Д снижается захват Са саркоплазматичес-
ким ретикулумом → мышечная слабость. У пожилых людей снижается концентрация рецепторов к вит.Д в мышечной ткани, что ведет к ослаблению силы мышц и повышает склонность к падениям.
Щелочная фосфатаза участвует в осаждении в костях фосфорнокислого кальция.
1,25(ОН) 2 -вит.Д стимулирует экспрессию фактора роста (ТФРβ) и ИФР-1, что увеличивает пролиферацию и дифференцировку остеобластов - клеток, формирующих костную ткань, происходит ускорение синтеза коллагена 1 типа, белков костного матрикса.
24,25(ОН) 2 вит.Д имеет важное значение в заживление переломов.
Синтез кальцитриола стимулируется паратгормоном, СТГ, половыми гормонами и инсулином. На весь метаболический цикл витамина Д требуется около 8-10 часов, после чего значительно усиливается всасывание кальция.
Печеночно-кишечная рециркуляция витамина Д – в кишечнике витамин Д преобразуется в водно-растворимые конъюгаты, но этому может препятствовать лигнин, содержащийся в волокнистых структурах пищи, путем их связывания и выделения из организма в комплексе с желчными кислотами. Вит.Д может непосредственно регулировать секрецию инсулина путем связывания с VDR β-клеток поджелудочной железы (инсулинорезистентность), а добавка вит.Д 3 в дозе 4000 МЕ/сут в течение 6 мес. значительно улучшает чувствительность к инсулину. Положительная корреляция между уровнем 25(ОН)вит.Д и уровнем общего холестерина, аполипопротеина А1, аполипопротеина В и триглицеридов.
проф. Круглов Сергей Владимирович (слева), Кутенко Владимир Сергеевич (справа)
Редактор страницы: Кутенко Владимир Сергеевич
Кудинов Владимир Иванович
Кудинов Владимир Иванович , Кандидат медицинских наук, Доцент Ростовского Государственного медицинского университета, Председатель ассоциации эндокринологов Ростовской области, Врач – эндокринолог высшей категории
Джериева Ирина Саркисовна
Джериева Ирина Саркисовна Доктор медицинских наук, доцент, врач-эндокринолог
ГЛАВА 4 МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D И ПОЧКИ
ДЖ. ЛЕМАН, Р. У. ГРЕИ
(J. LEMMANN, R. W. GRAY)
Давно известно, что тяжелые почечные заболевания часто сопровождаются поражениями костной ткани, включая рахит или остеомаляцию, а также замедлением всасывания кальция в кишечнике. Рахит или остеомаляция в Сочетании с замедлением всасывания кальция в кишечнике являются и признаками недостаточности витамина D. За последние 15 лет в результате появления множества новых сведений об эндокринной природе витамина D выяснилась роль почек в его метаболизме. Кроме того, необходимость лечения все большего числа больных с хронической почечной недостаточностью до и в процессе поддерживающего их жизнь диализа заставила клинически оценить эти новые сведения и широко использовать их в практической медицине. Ниже обобщены современные представления о метаболизме и действии витамина D, причем специальное внимание уделяется роли почек в этих процессах и анализу нарушений метаболизма витамина D в условиях патологии.
ИСТОРИЧЕСКИЙ ОЧЕРК
История витамина D началась с выяснения возможных популяционных особенностей в строении скелета и изучения патогенеза рахита как костного заболевания. Согласно описанию Геродота (484-425 гг. до н. э.), у убитых египетских солдат, которые по обычаю с детства не закрывали голов от солнца, черепа были твердыми, тогда как у персидских солдат, всегда носивших тюрбаны, черепа оказывались мягкими. Такие наблюдения расценивались как указания на то, что солнечное освещение может обеспечивать толщину и твердость костей. Медицинской проблемой рахит становится только в XVII в., когда в Англии и Северной Европе образуются города. Вскоре появились и случайные наблюдения об излечивающем рахит действии рыбьего жира. К сожалению, широкое применение этого народного лечебного средства задержалось более чем на столетие, пока не сформировалось представление о важности веществ, присутствующих в пище в следовых количествах (в частности, витаминов).
К концу XIX в. географические исследования вновь указали на распространенность рахита в городах, население которых испытывало недостаток солнечного света. Изучение скелета умерших больных рахитом позволило установить сниженную минерализацию костей и меньшее содержание кальция и фосфора в них, тогда как исследования обмена веществ обнаружили низкую скорость всасывания кальция и фосфора в кишечнике таких больных.
К концу I мировой войны на пути к пониманию природы рахита было сделано два главных шага. Mellanby разработал метод воспроизведения рахита у щенков, показав, что это заболевание в эксперименте излечивается жиром печени трески. Такие наблюдения отчетливо указывали на присутствие в диете антирахитного фактора. Примерно в то же время Huldchinsky, удалось вылечить детей с помощью облучения их под ртутной лампой. Более того, у 1 ребенка облучение только одной руки обусловило появление рентгенографических признаков улучшения состояния костей всего скелета. Это наблюдение явилось первым четким доказательством возможности образования в организме циркулирующего и имеющего, по-видимому, гормональную природу антирахитного фактора. Впоследствии опыты на крысах с экспериментальным рахитом показали, что к излечению приводит облучение не только самих крыс, но и их пищи. Присутствующий в диете антирахитный фактор оказался жирорастворимым веществом, отличающимся от витамина А. В 1932 г. было установлено строение витамина D-секостерина, образующегося при облучении пищевых продуктов, а в 1936 г. была определена и структура природного витамина D. Взятые вместе, эти наблюдения сформировали основу современного представления, согласно которому витамин D одновременно является гормоном и (в условиях ограниченного солнечного освещения) витамином.
Структура витамина D
ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ ВИТАМИНА D
На рис. 39 представлена структура витамина D 3 - холекальциферола, а также система нумерации положений углеродных атомов в его молекуле. Витамин D 2 - эргокальдиферол - отличается лишь присутствием двойной связи между 22-м и 23-м углеродным атомом и дополнительной метильной группы в положении 24. Молекулярная масса витамина D 3 равна 384. Он нерастворим в воде, но легко растворяется в органических растворителях и жирах. Витамин весьма чувствителен к окислению на воздухе или перекисями в растворе и разрушается в кислой среде. Недавно был опубликован обзор, посвященный строению и конфигурации молекул витамина D и аналогичных секостероидов.
МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D
Подробное выяснение путей метаболизма витамина D 3 стало возможным лишь после его химического синтеза с изотопной меткой, разработки хроматографических методов разделения его метаболитов и создания способов биологической оценки эффектов как самого витамина D 3 , так и его метаболитов. 7-Дегидрохолестерин образуется в коже под действием фермента и в условиях ультрафиолетового облучения (в основном при длине волн 300-310 нм) превращается в превитамин D 3 . Последний спонтанно подвергается температурной изомеризации в витамин D 3 , который затем соединяется с сывороточным витамин D-связывающим глобулином (ДСГ). Комплекс витамина D 3 с белком переносится кровью в печень, где витамин D 3 гидроксилируется по 25-му углеродному атому, образуя основную форму витамина в плазме - 25-OH-D 3 . Это вещество в свою очередь транспортируется ДСГ в почки, где оно может подвергаться дальнейшему гидроксилированию в гормональную форму витамина D 3 -l,25-(OH) 2 -D 3 .
Синтез витамина D 3 в коже
Синтез витамина D
Современные представления о синтезе витамина D 3 в коже схематизированы на рис. 41. Как уже отмечалось, превитамин D 3 образуется в коже из 7-дегидрохолестерина. Кожа содержит большие количества этого предшественника, благодаря чему не лимитируется скорость образования превитамина. Holick и соавт. облучали кожу человека in vitro и нашли, что воздействие света, имитирующее солнечное облучение близ экватора, уже за несколько часов может обеспечить максимальное образование превитамйна D 3 в базально-клеточных слоях кожи. Некоторое время назад уже было высказано предположение, что темная пигментация кожи может полностью исключать синтез в ней витамина D. Более поздние исследования Holick и соавт. показали, что с увеличением пигментации кожи удлиняется срок воздействия света, необходимый для максимального образования превитамина D 3 . Такое замедление образования превитамина D 3 могло бы, следовательно, снижать синтез витамина D 3 в сильно пигментированной коже в условиях ограниченности солнечного освещения. Превитамин D 3 затем подвергается в коже температурно-зависимому неферментативному превращению и витамин D 3 . Для превращения 50% имеющегося в коже провитамина Da в витамин D 3 требуется примерно 1 сут. После этого витамин D 3 связывается с ДСГ и попадает в кровь. Подробности механизма образования комплекса ДСГ - D 3 и его проникновения в кровь остаются неизвестными.
Витамин D-связывающий глобулин синтезируется в печени и идентичен групповому специфическому белку человека (Gc), давно известному генетикам. Генетические варианты этого белка, по-видимому, не различаются по способности связывать стерины группы витамина D. Поскольку суммарная концентрация всех метаболитов витамина D в сыворотке в норме не достигает 10 -7 М (см. ниже), а молярная концентрация ДСГ примерно на два порядка выше, то очевидно, что такой избыток связывающего белка способствует сохранению витамина D и его метаболитов в условиях ограниченного их поступления в организм предотвращает токсичность витамина D при увеличении его потребления или синтеза в коже. ДСГ не только участвует в транспорте метаболитов витамина D в крови, но и присутствует в форме комплекса с цитозольным белком в клетках многих тканей. Недавно этот белок был индентифицирован как актин. Предполагается, таким образом, что ДСГ может участвовать в переносе секостероидов из внеклеточной жидкости внутрь клеток. С другой стороны, основной детерминантой транспорта стероидов в клетки может быть концентрация свободных (не связанных с ДСГ) метаболитов витамина D.
Циркулирующий в крови витамин D быстро захватывается печенью, где он подвергается гидроксилированию по 25-му углеродному атому с образованием 25-OH-D 3 . Гидроксилирование осуществляется в основном микросомной монооксигеназой со смешанной функцией и требует присутствия молекулярного кислорода, флавопротеина и цитохрома Р-450. Км этого фермента составляет примерно 10 -8 М. Активность микросомной гидроксилазы при введении витамина D 3 снижается. Кроме того, печень содержит и митохондриальную 25-гидроксилазу, требующую в качестве кофакторов железосеросодержащий белок и цитохром Р-450, но обладающую гораздо большей Км (примерно 10 -6 М). Это свидетельствует о значении данного фермента в продукции 25-OH-D 3 только при наличии необычно высоких концентраций витамина D 3 . 25-Гидроксилирование обнаружено также в кишечнцке и почках птиц, но с точки зрения количества эти органы играют, вероятно, лишь незначительную роль в общей продукции 25-OH-D 3 .
В печени может происходить и дальнейший метаболизм 25-OH-D 3 с образованием более полярных и биологически неактивных продуктов, что наблюдается в основном в условиях ускоренного микросомного гидроксилирования, вызванного различными фармакологическими средствами.
Синтез 1,25-(OH ) 2 – D 3 и 24,25-(ОН) 2 – D 3 в почках
Дальнейший метаболизм 25-OH-D 3 происходит в основном в почках. Главными метаболитами являются l,25-(OH) 2 -D 3 и 24,25-(ОН) 2 -D 3 . l,25-(OH) 2 -D 3 синтезируется 25-OН-D 3 -1 α -гидроксилазой - митохондриальной монооксигеназой со смешанной функцией, которая у млекопитающих присутствует, по-видимому, лишь в проксимальных канальцах, но у птиц она содержится не только в проксимальных канальцах, но и в клубочках. Этот фермент состбит из нескольких компонентов, включая железосеросодержащий белок, связанный с НАД, флавопротеин и цитохром Р-450, специфичный для 25-OH-D 3 . Специфичный компонент системы (цитохром Р-450) вводит один атом кислорода в положение 1 α . Вся эта ферментная система изучена почти исключительно в почках цыпленка или в первичной культуре клеток его почек. Ее К м колеблется от 1,2 до 3,6х10 -7 М, а V макс составляет примерно 5,5 моль/мг митохондриального белка в 1 мин. В почках млекопитающих этот фермент труднее поддается исследованию, вероятно, из-за присутствия больших количеств 25-ОН-D 3 -связывающих белков, что ограничивает доступность субстрата. Недавние исследования обнаружили, однако, 1 α -гидрокси,лазную активность в митохондриях, выделенных из коркового вещества почек крыс с D-авитаминозом. К м фермента (8,9х10 -7 М) несколько выше, чем для митохондриального фермента у цыплят, хотя последние данные нуждаются в подтверждении. Фермент найден также в почечных срезах крыс, в изолированных клетках крысиной почки и в культуре клеток почки мыши. В большинстве этих исследований ферментативную активность определяли по превращению меченого 25-OH-D 3 в радиоактивные продукты, мигрирующие при высокоэффективной жидкостной хроматографии вместе с аутентичным l,25-(OH) 2 -D 3 . Химически этот продукт был идентифицирован как 1,25-(ОН) 2 -D 3 только в гомогенах почки крысы.
В почке из 25-OH-D 3 образуется и 24,25-(ОН) 2 -D 3 . Это происходит под действием фермента, который также является митохондриальной оксидазой со смешанной функцией и локализуется у крыс, по-видимому, в проксимальных извитых и прямых почечных канальцах. Км 24-гидроксилазы митохондриальных препаратов почки цыпленка составляет примерно 1х10 -6 М, а почки крысы - около 3,8х10 -7 М.
Внепочечный синтез l ,25-(OH ) 2 – D 3 и 24,25-(OH ) 2 – D 3
После того как было показано, что в организме беременных и нефрэктомированных крыс с авитаминозом D меченый 25-OH-D 3 может превращаться в более полярный метаболит, мигрирующий вместе с l,25-(OH) 2 -D 3 , удалось выяснить роль плаценты в метаболизме 25-OH-D 3 с образованием продукта, химически идентифицированного как l,25-(OH)2-D 3 . Недавно были также опубликованы данные, показывающие, что клетки крыши черепа плода крысы в культуре способны синтезировать вещество, мигрирующее вместе с l,25-(OH) 2 -D 3 . В противовес всем этим наблюдениям многократно сообщалось об отсутствии определимых количеств l,25-(OH) 2 -D 3 в сыворотке крови лишенных почек людей, жизнь которых поддерживалась диализом, а также у нефрэктомированных небеременных животных. Совсем недавно, однако, удалось определить низкую концентрацию l,25-(OH) 2 -D 3 в сыворотке крови лишенных почек больных. Больше того, введение таким больным витамина D2 приводило к повышению уровня l,25-(OH) 2 -D 3 в сыворотке (но не до нормы). Хотя эти наблюдения свидетельствуют о том, что у человека в условиях доступности большие количеств предшественника (25-OH-D) немного l,25-(OH) 2 -D может образовываться и вне почек, однако в норме уровень l,25-(OH) 2 -D в сыворотке не зависит от концентрации 25-OH-D. Тем не менее современные исследования дают основания считать, что в определенных условиях (у детей и лиц с авитаминозом D, подвергающихся ультрафиолетовому облучению) уровень l,25-(OH) 2 -D все же может зависеть от концентрации предшественника (25-OH-D).
Почки, по-видимому, служат основным органом, где у человека синтезируется 24,25-(ОН) 2 -D, так как его уровень в сыворотке крови снижается по мере прогрессирования почечной недостаточности, становясь очень низким и часто неопределимым у больных, лишенных почек. Однако на животных получены данные, показывающие, что и другие ткани, в том,числе кишечник и хрящ, могут образовывать из 3 H-25-OH-D 3 меченый метаболит, обладающий теми же хроматографическими свойствами и чувствительностью к разрушающему действию перйодата, что и подлинный 24,25-(ОН) 2 -D 3 . Кроме того, 24,25-(ОН) 2 -D 3 химически идентифицирован в плазме нефрэктомированных свиней, получавших большие дозы витамина D. Подобно этому, уровень 24,25-(ОН) 2 -D в сыворотке крови лишенных почек людей возрастает, когда они получают большие дозы витамина D 2 . Таким образом, при чрезмерно высокой концентрации 25-OH-D в сыворотке крови у человека 24,25-(ОН) 2 -D может синтезироваться и вне почек.
Энтеропеченочная циркуляция метаболитов витамина D
Витамин D и его метаболиты экскретируются в основном с калом. Витамин D 3 , 25-OH-D 3 и l,25-(OH) 2 -D 3 в печени подвергаются конъюгированию и секретируются в желчь. Имеются также данные о том, что эти метаболиты могут реабсорбироваться и реутилизироваться, формируя таким образом «запасной» механизм метаболизма витамина D.
Другие метаболиты витамина D
25-OH-D 3 может превращаться не только в l,25-(OH) 2 -D 3 и 24,25-(ОН) 2 -D 3 , но и в другие соединения. К ним относятся 25,26-(ОН) 2 -D 3 и 25-ОН-D 3 -26,23-лактон. Эти метаболиты, как и 24,25-(ОН) 2 -D 3 , могут подвергаться 1-гидроксилированию, образуя 1,24,25-(ОН) 3 -D 3 , 1,25,26-(OH) 3 -D 3 и l,25-(OH) 2 -D 3 -26,23-лактон. Кроме того, может подвергнуться окислению боковая цепь 1,25-(OH)2-D 3 , в результате чего образуется 23-кислота (кальцитроевая кислота); при окислении же боковой цепи 25-OH-D 3 образуется 24-кислота (холакальциевая кислота). Позднее были выделены 23,25-(ОН) 2 -D 3 , 25-OH-24-оксо-D 3 , 25-ОН-транс-D 3 и 19-нор-10-оксо-25-OH-D 3 . Эти метаболиты в свою очередь могут подвергаться дальнейшей трансформации. Современные данные свидетельствует о том, что биологические эффекты этих метаболитов не соответствуют таковым 1,25-(OH) 2 -D 3 , так что их физиологическая роль остается неясной. Отдельные из них (если не все) наверняка представляют собой продукты деградации.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВИТАМИНА D
Транспортные процессы в кишечнике
Кальций
Всасывание кальция в кишечнике осуществляется за счет активного транспорта против электрохимического градиента, а также (когда содержание кальция в пище и, следовательно, его концентрация в просвете кишки чрезмерно возрастают) за счет пассивного перемещения. У животных и человека с авитаминозом D всасывание кальция в кишечнике в условиях нормального его поступления с пищей снижается. Введение витамина D 3 животным с авитаминозом D восстанавливает нормальную скорость всасывания кальция в кишечнике не ранее чем через 16 ч. Существование этого лаг-периода позволило предположить, а затем и доказать, что витамин D должен подвергнуться каким-то превращениям, а в кишечнике должны произойти некоторые изменения, прежде чем нормализуется транспорт кальция. Уже давно было показано, что 25-OH-D 3 нормализует транспорт кальция быстрее, чем это делает витамин D 3 . Затем был идентифицирован l,25-(OH) 2 -D 3 и установлено, что он является более эффективным и быстродействующим метаболитом витамина D в отношении стимуляции всасывания кальция в кишечнике. В период максимальной стимуляции активного транспорта, вызванной введением меченого витамина D 3 животным с авитаминозом D, в кишечнике удается определить только меченый 1,25-(OH) 2 -D 3 . Данное соединение связывается, по-видимому, со специфическим рецепторным белком цитозоля клеток кишечника, который переносит стероид в ядро, где он комплексируется с хроматином и индуцирует синтез белка, подобно тому, как это происходит в отношении других стероидных гормонов. В ответ на действие 1,25-(ОН) 2 -О 3 образуется специфическая мРНК, кодирующая синтез специфического кальцийсвязывающего белка (СаСБ). Содержание последнего в кишечнике коррелирует с транспортом кальция в этом органе, увеличиваясь, когда животным с авитаминозом D вводят витамин D 3 или по мере возрастания активного транспорта кальция при ограничении кальция в диете, и снижаясь по мере замедления всасывания кальция в кишечнике, происходящего с возрастом. Эти данные позволяют считать, что СаСБ принимает участие в активном транспорте кальция в кишечнике в качестве переносчика. С другой стороны, СаСБ появляется в кишечнике несколько позднее, чем возникает стимуляция транспорта кальция, вызванная введением 1,25-(ОН) 2 -D 3 животным с авитаминозом D. Кроме того, увеличение всасывания кальция в кишечнике в таких условиях протекает, по-видимому, двухфазно: после начальной транзиторной стимуляции процесса регистрируется повторное и длительное его ускорение. Таким образом, СаСБ может не столько «запускать» транспорт кальция, сколько поддерживать его на повышенном уровне. Предварительное введение животным с авитаминозом D ингибиторов синтеза белка предотвращает действие 1,25-(ОН) 2 -О 3 на синтез СаСБ в кишечнике, но не блокирует восстановления всасывания кальция. Позднее было выдвинуто предположение, что l,25-(OH) 2 -D «запускает» транспорт кальция за счет изменения фосфолипидного состава обращенной в просвет кишечника мембраны клеток. Витамин D может ускорять и пассивное перемещение Са в кишечнике, так как поступление Са при введении витамина D животным с D-авитаминозом возрастает и в том случае; когда кишечник исследуется при низкой температуре или в анаэробных условиях.
У человека в условиях насыщения витамином D всасывание кальция в кишечнике, определяемое либо как истинное (с помощью изотопных методик), либо как результирующее (с помощью балансовых экспериментов), прямо коррелирует с концентрациями l,25-(OH) 2 -D в интервале от нуля до верхней границы нормы. Эта зависимость необычайно чувствительна: у лиц, находящихся на нормальной диете, обеспечивающей поступление 10-25 ммоль кальция в день, при повышении концентрации l,25-(OH) 2 -D в сыворотке крови на 1 пМ всасывание кальция в кишечнике увеличивается на 0,23%, или, на 0,06 ммоль. Таким образом, при нормальном содержании кальция в диете всасывание его в кишечнике определяется доступностью l,25-(OH) 2 -D.
Фосфат
При дефиците витамина D снижается и транспорт фосфата в кишечнике. Введение в таких условиях витамина D или 1,25-(OH) 2 -D 3 усиливает кишечное всасывание фосфата. Этот эффект обусловливается, по-видимому, присутствием именно l,25(OH) 2 -D 3 , так как 25-ОН-D 3 не стимулирует транспорта фосфата при введении его нефрэктомированным животным с авитаминозом D. Наибольшая стимуляция всасывания фосфата после введения l,25-(OH) 2 -D наблюдается в тощей кишке; затем - в двенадцатиперстной и подвздошной. Но хотя по этому вопросу еще имеются противоречия, по-видимому, для проявления стимуляции всасывания фосфата витамином D необходим кальций. Введение l,25-(OH) 2 -D 3 может усиливать кишечное всасывание фосфата и у человека. Однако у лишенных почек и находящихся на гемодиализе больных, у которых концентрацию l,25-(OH) 2 -D в сыворотке крови определить невозможно, всасывается значительная доля фосфата, содержащегося в пище. Это указывает на независимость кишечного всасывания фосфата от l,25-(OH) 2 -D 3 . У людей в условиях насыщения витамином D всасывание фосфата в кишечнике, выраженное в процентах от его поступления с пищей (при нормальных колебаниях последнего), на 1 пМ прироста концентрации l,25-(OH) 2 -D увеличивается на 0,05%.
Хотя наиболее эффективным и быстродействующим в отношении кишечного всасывания кальция и фосфата метаболитом витамина D является именно 1,25-(ОН) 2 -D 3 , в фармакологических дозах определенной активностью могут обладать и другие метаболиты этого витамина. В настоящее время, однако, считают, что l,25-(OH) 2 -D - единственная физиологически значимая форма витамина D для процессов кишечного всасывания этих минеральных веществ.
Поражение костей (рахит в период роста и остеомаляции у взрослых) - патогномоничный признак D-авитаминоза. Костная патология включает нарушение кальцификации и рассасывание эпифизарных хрящей, а также утрату способности эпифизарного новообразования кости наряду с метафизарным разрастанием неминерализованного остеоидного или костного матрикса. При лечении животных и людей с D-авитаминозом соответствующим витамином наблюдается нормализация эпифизирной кальцификации хряща и происходит нормальный рост кости в сочетании с минерализацией остеоида, что приводит к исчезновению костной патологии. Что касается механизмов перечисленных влияний витамина D на кость, то здесь пока сохраняются противоречивые мнения. С одной стороны, предполагается, что нормальная минерализация костей обусловливается повышением концентраций кальция и фосфата в сыворотке и внеклеточной жидкости, которое в свою очередь является следствием стимулирующего влияния витамина D на всасывание кальция и фосфата в кишечнике. С другой стороны, витамин D или один из его метаболитов мог бы непосредственно действовать на хрящевую и костную ткани, нормализуя их минерализацию. Хотя известно, что передозировка витамина D вызывает деминерализацию скелета, a l,25-(OH) 2 -D in vitro усиливает резорбцию кости, имеются данные, свидетельствующие о способности витамина D стимулировать минерализацию кости. Например, у больных с остеомаляцией, обусловленной хронической почечной недостаточностью, искусственное повышение уровней кальция и фосфата в сыворотке крови не нормализует минерализации костей, тогда как при введении витамина D такая нормализация происходит. Механизм прямого влияния витамина D на кость остается неизвестным. Однако в костных клетках присутствуют специфические рецепторы l,25-(OH) 2 -D, которые теоретически могли бы опосредовать такой эффект.
Кроме того, существуют противоречия относительно природы метаболита витамина D, необходимого для нормальной минерализации костей. В некоторых клинических исследованиях было показано, что при введении одного l,25(OH) 2 -D 3 больным с авитаминозом D исчезают только дефекты минерализации, но избыточные количества остеоида сохраняются. Для полной ликвидации костной патологии в этих исследованиях вводили витамин D 3 , или 25-OH-D 3 , или сочетание l,25-(OH) 2 -D 3 с 24,25-(ОН) 2 -D 3 . Отсюда следует, что для нормального образования кости мог бы требоваться 24,25-(ОН) 2 -D. Позднее, однако, появились сообщения о том, что введение одного l,25-(OH) 2 -D 3 может приводить к полному излечению остеомаляции, несмотря на сохранение низких уровней 25-ОH-D и 24,25-(ОН) 2 -D в сыворотке крови. Больше того, недавние исследования по экспериментальному рахиту у животных показали, что ликвидации костной патологии можно добиться введением аналога витамина D-24,24-дифтор-25-ОН-D 3 , который не подвергается гидроксилированию в 24-м положении, но способен гидроксилироваться в 1-м положении. Приведенные данные свидетельствуют против роли недостаточности 24,25-(OH) 2 -D 3 в патогенезе рахита и остеомаляции. Для окончательного решения этого вопроса необходимы, очевидно, дальнейшие исследования.
Почки
В почках идентифицированы специфические цитозольные рецепторы l,25-(OH) 2 -D 3 , обладающие высоким сродством к этому соединению. Однако влияние витамина D и его метаболитов на почки остается областью противоречий. При исследовании почечного клиренса уже давно было показано, что 25-OH-D 3 и 1,25-(OH) 2 -D 3 усиливают канальцевую реабсорбцию кальция и фосфата у собак, что должно было бы способствовать сохранению запасов этих веществ в организме. Однако последующие исследования по клиренсу у тиреопаратйреоидэктомированных крыс, получавших физиологические дозы l,25-(OH) 2 -D (что восстанавливало всасывание кальция в кишечнике до нормы), не выявили изменений экскреции кальция в расчете на единицу скорости клубочковой фильтрации по мере прогрессивного увеличения концентрации кальция в сыворотке до нормы и выше. В отличие от этого паратиреоидный гормон (ПТГ), как и ожидалось, снижал экскрецию кальция с мочой. Такие наблюдения должны были бы указывать на то, что l,25-(OH) 2 -D не оказывает видимого влияния на транспорт кальция в почечных канальцах. Однако дальнейшее изучение данного вопроса отчетливо продемонстрировало значение l,25-(OH) 2 -D для транспорта кальция в других тканях, где присутствуют l,25-(OH) 2 -D и СаСБ, а также наличие рецепторов l,25-(OH) 2 -D и СаСБ в почках. В аналогичных экспериментах с определением динамики фосфата в почках тиреопаратиреоидэктомированных крыс, получавших 1,25-(ОН) 2 -D 3 , было показано торможение канальцевой реабсорбции фосфата. Этот эффект, по-видимому, опосредуется усилением секреции фосфата более проксимальными сегментами канальца и, возможно, сегментом, располагающимся вне дистальной извитой его части. Больше того, введение l,25-(OH) 2 -D больным с гипопаратиреозом сопровождается снижением уровня фосфата в сыворотке крови. Приведенные данные в совокупности указывают, таким образом, на способность витамина D увеличивать экскрецию фосфата с мочой, причем этот эффект не связан с хорошо известным фосфатурическим действием ПТГ.
У человека повышение концентрации l,25-(OH) 2 -D в сыворотке сопровождается возрастанием экскреции кальция с мочой. В условиях нормального потребления кальция этот эффект является, по-видимому, следствием усиления его кишечного всасывания и повышения концентрации в сыворотке крови, что приводит к увеличению клубочковой фильтрации кальция и (в результате снижения уровня иммунореактивного ПТГ в сыворотке) к торможению канальцевой реабсорбции. При низком содержании кальция в диете повышение уровня 1,25-(ОН) 2 -D в сыворотке крови также сопровождается усилением экскреции кальция с мочой вследствие более эффективного его всасывания в кишечнике и резорбции костной ткани, но кальцийурическая реакция выражена все же слабее, чем в условиях нормального потребления кальция.
Прочие ткани
Обладающие высоким сродством к l,25-(OH) 2 -D рецепторы и (или) зависимый от витамина D СаСБ обнаружены не только в кишечнике, костях и почках, но и в молочных железах, коже, околощитовидных железах, гипофизе и поджелудочной железе. Кроме того, рецепторы были найдены в культивируемых фибробластах человека и некоторых линиях злокачественных клеток.
Рецепторы l,25-(OH) 2 -D 3 имеют константу седиментации, равную примерно 3,3S, и обладают высоким сродством к гормону: К д около 10 -10 М. Присутствие рецепторов 1,25-(ОН) 2 -D и СаСБ в молочных железах согласуется, очевидно, с наличием транспорта Са в молоко. Что касается других тканей, то они не являются общепризнанными мишенями витамина D и его метаболитов, так что роль последних в регуляции их функции остается неизвестной. Можно было бы предположить, что в коже 1,25-(OH) 2 -D регулирует продукцию витамина D. 1,25-(ОН) 2 -D мог бы также облегчить поступление кальция в околощитовидные железы, усиливая тем самым его известное ингибиторное действие на секрецию ПТГ. Подобно этому, облегчая проникновение кальция в β-клетки поджелудочной железы, l,25-(OH) 2 -D мог бы повышать секрецию инсулина.
Возможная роль 24,25-(OH ) 2 – D
После открытия химического синтеза 24,25-(ОН) 2 -D 3 возник интерес к его возможной биологической роли, поскольку он является основным метаболитом витамина D не только у животных, но и у человека. Первые опыты на животных с D-авитаминозом показали, что биологическая активность 24,25-(ОН) 2 -D 3 сравнима с таковой его предшественника - 25-OH-D 3 . Однако эта активность, по-видимому, связана в основном с lα-гидроксилированием метаболита и образованием 1,24,25-(ОН) 2 -D 3 . Исследования, проведенные у здоровых лиц и лишенных почек больных, показали, что введение 24,25-(ОН) 2 -D могло бы стимулировать всасывание кальция в кишечнике, но в последующих наблюдениях этого подтвердить не удалось. Позднее было высказано предположение, что 24,25-(ОН) 2 -D 3 необходим для нормального вылупления цыплят из яиц и участвует в процессе формирования костей. Эту гипотезу подтверждают данные о том, что 24,25-(OH) 2 -D увеличивает синтез протеогликанов в культуре хондроцитов из зон роста и что ядра этих клеток содержат специфические связывающие места для 24,25-(ОН) 2 -D. Однако, как отмечалось выше, введение l,25-(OH) 2 -D людям с D-авитаминозом может приводить к полному излечению остеомаляции, как это наблюдается и при костной патологии у крыс с дефицитом витамина D.
Сообщалось также, что 24,25-(OH) 2 -D тормозит секрецию ПТГ у собак, а также снижает массу гипертрофированных околощитовидных желез у цыплят с дефицитом витамина D. Кроме того, имеются сообщения о присутствии специфических рецепторов 24,25-(OH) 2 -D в околощитовидных железах цыплят с рахитом. Однако скетчардовский анализ не проводился, поэтому указанные рецепторы еще не охарактеризованы с достаточной определенностью. Таким образом, хотя важная роль 24,25-(ОН) 2 -D в гомеостазе кальция вполне возможна эта гипотеза остается умозрительной и требует дополнительных подтверждений.
РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА ВИТАМИНА D
Концентрации витамина D и его метаболитов в плазме отражают суммарное количество метаболитов витаминов D 3 и D 2 , поскольку в опытах по связыванию, на которых основаны приведенные данные, обычно не делалось различия между этими формами. Основной формой витамина D, присутствующей в плазме, является 25-OH-D; его средняя концентрация составляет около 60 нМ, или 25 нг/мл. Концентрации самого витамина D и 24,25-(ОН) 2 -D примерно в 10 раз ниже. Концентрация l,25-(OH) 2 -D приблизительно в 1000 раз ниже, чем 25-OH-D. Период полужизни витамина D в плазме - около 1 дня, так как он быстро превращается в 25-OH-D (что установлено для витамина D 3). Период полужизни в плазме 25-OH-D, судя по результатам определения скорости исчезновения введенного 3 Н-25-ОН-D 3 и наклону кривой, спада уровня 25-OH-D 3 после введения его фармакологических; доз, составляет приблизительно 3 нед. Поэтому содержание в плазме 25-OH-D позволяет, по-видимому, точнее оценивать запасы витамина D в организме. Период полужизни в плазме 1,25-(ОН) 2 -D 3 очень мал. Введенный в кровь 3 H-l,25-(OH) 2 -D 3 исчезает из плазмы с полупериодом менее 10 мин, хотя полупериод исчезновения из плазмы l,25-(OH) 2 -D после его приема как у здоровых взрослых людей, так и у лишенных почек больных составляет примерно 6 ч (R. W. Gray, J. Lemann, неопубликованные данные). Поэтому уровень l,25-(OH) 2 -D в плазме прежде всего отражает продукцию этого стероидного гормона.
Синтез 25-OH-D 3 в печени, по-видимому, не является объектом жесткого контроля. Концентрация данного вещества в сыворотке, служащая наилучшим показателем запасов витамина D в организме, зависит главным образом от потребления этого витамина и синтеза его в коже под действием солнечного света. В Англии, где в молоко не добавляют витамин D 2 , концентрация в сыворотке 25-OH-D у здоровых лиц колеблется примерно от 30 нМ в конце зимы до 60 нМ в конце лета, что связано с интенсивностью солнечного облучения. Аналогичные, хотя и слабее выраженные сезонные колебания уровня 25-OH-D в сыворотке крови отмечены в США, где его минимальная концентрация зимой выше, вероятно, вследствие повсеместного добавления витамина D 2 в молоко и что важнее, более высокого уровня 25-OH-D 3 в летнее время. Последнее может отчасти объясняться сохранением превитамина D 3 в коже, так как ДСГ обладает гораздо большим сродством к витамину D 3 , чем к превитамину D 3 . Искусственное облучение 600 см 2 кожи в течение примерно 15 мин за 2 нед. увеличивает содержание 25-OH-D в сыворотке на 4-11 нМ. Расчеты показывают, что каждый квадратный сантиметр облученной кожи мог бы продуцировать до 0,024 нмоль 25-OH-D 3 . Отсюда следует, что солнечное облучение даже ограниченных участков кожи могло бы быть наиболее важной детерминантой содержания 25-OH-D в сыворотке и общих запасов витамина D в организме. Последние, таким образом, зависят в основном от географической широты проживания, сезона года и образа жизни.
Метаболизм и экскреция 25-OH-D 3 исследованы у здоровых взрослых людей после инъекций 3 H-25-OH-D 3 . За 1 нед. с мочой выделяется примерно 10% вещества (почти исключительно в виде водорастворимых конъюгатов его метаболитов); еще 15% экскретируется с калом также в основном в виде конъюгатов и метаболитов. Предполагают, что 25-OH-D 3 метаболизируется и путем окисления боковой цепи.
Поскольку почечный 25-ОН-Бз-1а-гидроксилазный комплекс локализован в митохондриях, регуляция синтеза 1,25-(ОН) 2 -Оз этой ферментной системой предполагает существование последовательности сигналов. Гормональные или нервные регуляторные стимулы должны были бы действовать на клеточную мембрану, генерируя «вторые мессенджеры», такие как циклический АМФ, или изменяя внутриклеточную концентрацию ионов или субстратов и кофакторов, необходимых для продукции энергии в митохондриях.
Дефицит витамина D у человека, естественно, сопровождается резким снижением сывороточных концентраций 25-OH-D, 24,25-(ОН) 2 -D и l,25-(OH) 2 -D. У таких больных отмечаются также гипокальциемия разной степени выраженности, вторичный гиперпаратиреоз и гипофосфатемия. При назначении им физиологических доз витамина D концентрация l,25-(OH) 2 -D в сыворотке быстро возрастает, превышая нормальный уровень, что свидетельствует о стимуляции почечной 25-OH-D 3 -lα-гидроксилазы и субстратной регуляции продукции гормона. По мере того как у больных с исходным дефицитом витамина D его запасы в организме восстанавливаются, уровень l,25-(OH) 2 -D снижается до нормы. Подобно этому, у животных с D-авитаминозом синтез 1,25-(OH) 2 -D 3 оказывается повышенным по сравнению с таковым у животных с достаточными запасами витамина D в организме, что регистрируется по превращению 3 H-25-OH-D 3 в 3 H-l,25-(OH) 2 -D 3 как in vivo, так и на изолированных почечных канальцах. Больше того, введение витамина D или l,25-(OH) 2 -D 3 животным с D-авитаминозом быстро снижает активность 1α-гидроксилазы in vivo и in vitro. В механизме подавления активности 25-ОН-D-1α-гидроксилазы гормоном (l,25-(OH) 2 -D) может играть роль ингибирование транскрипции генов.
Кальций
В ранних исследованиях на крысах было показано, что уменьшение содержания кальция в диете увеличивает превращение 3 H-25-OH-D 3 в 3 H-l,25-(OH) 2 -D 3 . Затем было установлено, что дефицит кальция повышает и концентрацию l,25-(OH) 2 -D в плазме, причем этот эффект практически исчезал у паратиреоидэктомированных животных. Искусственная гипокальциемия или сокращение количества кальция в пище увеличивает содержание в плазме l,25-(OH) 2 -D и у человека, что связано с возрастанием концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке. Кроме того, уровень l,25-(OH) 2 -D в плазме часто оказывается повышенным у больных с первичным гипертиреозом; он также возрастает после инфузий ПТГ. Все эти наблюдения свидетельствуют о том, что дефицит кальция либо непосредственно, либо через стимуляцию секреции ПТГ увеличивает синтез l,25-(OH) 2 -D в почках. При ограничении кальция в диете уровень l,25-(OH) 2 -D в сыворотке несколько повышается даже у паратиреоидэктомированных животных, но сниженная концентрация кальция в среде не стимулирует активности фермента, образующего l,25-(OH) 2 -D, в культуре почечных клеток цыпленка. В то же время добавление ПТГ к среде культивируемых почечных клеток усиливает синтез l,25-(OH) 2 -D, что доказывает непосредственность действия паратиреоидного гормона. Повышение или снижение содержания l,25-(OH) 2 -D в сыворотке крови человека в условиях дефицита или избытка кальция тесно коррелирует с небольшими изменениями уровня ПТГ в сыворотке. Эти результаты указывают на важную роль системы Са - ПТГ в регуляции содержания l,25-(OH) 2 -D в плазме человека.
Фосфат
Ограничение фосфатов в диете усиливает у животных превращение 3 Н-25-ОН-D 3 в 3 H-l,25-(OH) 2 -D 3 . Дефицит фосфата повышает и концентрацию l,25-(OH) 2 -D в сыворотке крови животных и человека, причем данный эффект не зависит от функции околощитовидных желез. Механизм такого эффекта неизвестен. Предполагают, что он опосредуется уменьшением содержания неорганического фосфора в почечных клетках P0J но снижение концентрации фосфата в среде не стимулировало синтез l,25-(OH) 2 -D культурой почечных клеток цыпленка. У крыс повышение содержания l,25-(OH) 2 -D в плазме в ответ на ограничение фосфора в диете (что отражает почечный синтез гормона) блокируется гипофизэктомией, несмотря на сохранение гипофосфатемии. Не исключено, таким образом, гормональное опосредование стимуляции почечного синтеза 1,25-(OH) 2 -D при дефиците фосфора.
Другие факторы
Изучался и ряд других возможных факторов регуляции почечного синтеза l,25-(OH) 2 -D. У молодых растущих животных, у детей и подростков уровень l,25-(OH) 2 -D в плазме выше, чем после наступления половой зрелости. Содержание 1,25-(OH) 2 -D в плазме уменьшается и при старении. Предполагалось поэтому, что такие эффекты могут быть связаны с гормоном роста. Гипофизэктомия снижает уровень l,25-(OH) 2 -D в плазме крыс, причем это влияние нивелируется гормоном роста (СТГ). Больше того, введение СТГ инактным крысам увеличивает содержание l,25-(OH) 2 -D в плазме. С другой стороны, введение СТГ детям с недостаточностью гормона роста не повышает сывороточного уровня l,25-(OH) 2 -D, несмотря на стимуляцию роста; содержание l,25-(OH) 2 -D не всегда повышено и при активной акромегалии. Таким образом, роль СТГ в качестве стимул# синтеза l,25-(OH) 2 -D у человека остается невыясненной. С тем же основанием можно предполагать и участие других факторов, приводящих усиление всасывания кальция в кишечнике под действием l,25-(OH) 2 -D в соответствие с потребностями растущего скелета, для чего необходимы дальнейшие исследования.
К другим физиологическим состояниям, при которых возникает потребность организма в ускоренном всасывании кальция, относятся беременность, образование скорлупы яиц у птиц и лактация. У женщин уровень l,25-(OH) 2 -D в плазме по мере развития беременности повышается. Как уже отмечалось, 1,25-(OH) 2 -D может продуцироваться плацентой, что, вероятно, в какой-то степени и определяет такое повышение. Сопровождается ли беременность дополнительной независимой стимуляцией почечного синтеза l,25-(OH) 2 -D - не известно. Следует отметить, однако, что у птиц эстрогены стимулируют почечный синтез l,25-(OH) 2 -D, а, как известно, концентрация эстрогенов в сыворотке крови по мере развития беременности возрастает. Повышение уровня l,25-(OH) 2 -D в плазме при беременности отчасти может быть связано с увеличением концентрации ДСГ в сыворотке, наблюдающимся в этот период. Во время лактации содержание 1,25-(ОH) 2 -D в сыворотке также повышено. В отношении механизма этого явления имеются противоречия. При кормлении грудью возрастает уровень пролактина, а на птицах показано, что пролактин стимулирует синтез l,25-(OH) 2 -D в почках. Однако у женщин с гиперпролактинемическим синдромом галактореи - аменореи уровень l,25-(OH) 2 -D в плазме не повышен.
Хорошо известно, что метаболический ацидоз сопровождается гиперкальциурией, что требует оценки метаболизма витамина D при ацидозе. В условиях метаболического ацидоза синтез 1,25-(OH) 2 -D у животных с D-авитаминозом тормозится, но у человека в отсутствие дефицита витамина D легкий ацидоз, хотя он и сопровождается повышенной экскрецией кальция с мочой, не вызывает изменений уровня l,25-(OH) 2 -D в сыворотке. Кроме того, у человека метаболический ацидоз не вызывает видимых изменений всасывания кальция в кишечнике. Таким образом, в патогенезе характерной для метаболического ацидоза кальциурии у человека в условиях отсутствия дефицита витамина D изменения метаболизма последнего, по-видимому, не играют никакой роли.
У здорЬвого взрослого человека 3 H-l,25-(OH) 2 -D уже в течение 4-6 ч превращается в более полярные соединения. Около 15-20% его выводится за 1 нед с мочой, главным образом в виде конъюгатов этих более полярных метаболитов, тогда как с калом за то же время выводится примерно 50% (также в виде более полярных метаболитов и конъюгатов). Остальная часть распадается, вероятно, при окислении боковой цепи. Можно полагать; что у здорового человека именно синтез 1,25-(OH) 2 -D, а не его быстрый метаболизм, является основной детерминантой концентрации гормона в плазме.
Регуляция уровня 24,25-(OH ) 2 – D
Содержание 24,25-(ОН) 2 -D в плазме при D-авитаминозе у человека, естественно, снижается до трудно определяемых значений; это вещество появляется в сыворотке только после восстановления в организме запасов его предшественников - 25-OH-D. В отсутствие дефицита витамина D сывороточная концентрация 24,25-(OH) 2 -D у человека прямо коррелирует с концентрацией предшественника (25-OH-D). Таким образом, синтез 24,25-(OH) 2 -D зависит, по-видимому, в основном от доступности 25-OH-D. Нет данных, которые указывали бы на регуляцию синтеза 24,25-(OH) 2 -D (при отсутствии дефицита витамина D) кальцием, фосфором или ПТГ. Как отмечалось выше, вопрос о том, является ли 24,25-(ОН) 2 -D просто начальным продуктом распада витамина D или он обладает физиологической гормональной активностью, до сих пор не решен.
ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ВИТАМИНОМ D
Выяснение метаболизма витамина D и процессов его физиологической регуляции позволяет последовательно проанализировать результаты нарушения продукции и действия этого витамина, а также результаты избыточного его потребления или активации отдельных этапов его метаболизма.
Недостаточность витамина D : рахит и остеомаляция
Патогномоничными признаками рахита и остеомаляции являются деформация скелета у детей, боли в костях, переломы, и слабость проксимальных мышц. Рахит характеризуется нарушением созревания и кальцификации хрящей и костей, а остеомаляция, возникающая после завершения роста скелета, - нарушением минерализации костей. В табл. 13 перечислены основные нарушения метаболизма витамина D, приводящие к era недостаточности и, следовательно, к патологии минерального обмена.
Кожа
Так как синтез витамина D в коже осуществляется неферментативным путем, какие-либо внутренние дефекты этого процесса неизвестны. Недостаточный кожный синтез витамина D обусловливается скорее всего недостатком солнечного облучения в силу различных обстоятельств. В соответствии с этим приобретенная недостаточность витамина D наблюдалась при отсутствии солнечного облучения, особенно среди пожилых лиц или хронически больных, не выходящих из дома или больничной палаты. В США дефицит витамина D встречается редко, что связано, вероятно, с достаточным пребыванием на солнце. Не исключено также, что потребность в витамине D частично покрывается поливитаминными добавками, широко распространенными в практике кормления детей, и, кроме того, добавлением витамина D к молоку (обычно около 400 ME, или 10 мкг витамина D 2 на 1 л). В Англии в отличие от США рахит у детей и подростков, принадлежащих к популяции иммигрантов из азиатских стран, остается важной проблемой. Механизмы возникновения D-авитаминоза в этой группе населения (они исследованы недостаточно) могут быть связаны с ограниченностью» солнечного облучения. Предполагается, кроме того, роль потребления с пищей больших количеств зерновых продуктов, содержащих фитат, что могло бы увеличивать потерю витамина D с калом и затруднять всасывание кальция в кишечнике.
Генетическая недостаточность печеночной 25-гидроксилазьв не описана. Однако в печени синтезируется не только 25-ОН-D 3 , но и ДСГ. Кроме того, для всасывания витамина D в кишечнике и поддержания энтеропеченочной циркуляции может иметь важное значение и нормальное желчеобразование. Поэтому при тяжелых заболеваниях печени и желчных путей иногда возникает остеомаляция. Возможной причиной остеомаляции, нередко встречающейся у больных, длительно получающих противосудорожные средства (фенобарбитал и фенитоин), считают ускорение распада витамина D и его метаболитов в печени за счет активации микросомной оксидазной системы. Не исключено также, что эти лекарственные вещества способны непосредственно снижать всасывание кальция и фосфора в кишечнике. К остеомаляции могут приводить и заболевания кишечника как вследствие разрыва энтеропеченочной циркуляции витамина D, так и в результате прямого нарушения всасывания кальция и фосфата.
Причиной рахита в некоторых редких случаях является генетическая недостаточность синтеза l,25-(OH) 2 -D в почках. Существование такого нарушения вначале было доказано чисто логическим путем: по отсутствию терапевтического эффекта фармакологических доз витамина D или 25-OH-D 3 у тех детей с заболеванием костей, у которых полное выздоровление наступало при введении физиологических доз l,25-(OH) 2 -D 3 (1,2-- 2,4 нмоль/сут, или 0,5-1,0 мкг/сут). Позднее у таких детей были отмечены нормальные уровни 25-OH-D и очень низкие концентрации l,25-(OH) 2 -D в сыворотке, что указывало на нарушение синтеза последнего. Этот дефект, наследуемый как аутосомно-рецессивный признак, получил название витамин D-зависимого рахита I типа.
Среди больных с нефротическим синдромом и нормальной скоростью клубочковой фильтрации симптомы костного заболевания встречаются редко, но гистологически выявляются признаки остеомаляции. Уровни 25-OH-D, l,25-(OH) 2 -D и 24,25-(OH) 2 -D в этих случаях снижены, что отражает возрастание потерь витамина D и его метаболитов с мочой, вероятно, в связи с аналогичными потерями ДСГ. Молекулярная масса и изоэлектрическая точка ДСГ сходны с таковыми альбумина, и это могло бы способствовать его фильтрации при увеличении проницаемости клубочков. Хотя у больных нефрозом потери 25-OH-D с мочой могут достигать 10 нмоль и более в сутки, они все же меньше, чем расчетная средняя величина нормального суточного кругооборота этого соединения у здоровых людей. Поэтому потеря 25-OH-D с мочой может быть не единственной причиной его низкого уровня в сыворотке крови у таких больных. Больше того, нет каких-либо указаний на возникновение нефротического синдрома в ходе прогрессирующего поражения клубочков, чрезвычайно часто сопровождающегося остеодистрофией при наступлении почечной недостаточности. Можно полагать, таким образом, что потери с мочой метаболитов витамина D и ДСГ слабо влияют на сывороточную концентрацию несвязанного (свободного) 25-OH-D или 1,25-(OH) 2 -D, которая в основном и определяет биологические эффекты витамина D.
У некоторых больных с хронической почечной недостаточностью, особенно у детей, рахит возникает на фоне как будто нормального потребления витамина D с пищей. В костных биоптатах взрослых больных с хроническим заболеванием почек и поражением костей, называемым почечной остеодистрофией, часто обнаруживают не только изменения, обусловленные вторичным гиперпаратиреозом, но и различной степени остеомаляцию. Давно и хорошо известно также, что у больных с хроническим заболеванием почек нарушено всасывание кальция в кишечнике. Почти 40 лет назад показано, что всасывание кальция в кишечнике у больных с почечной остеодистрофией и выраженной почечной недостаточностью составляет в среднем лишь 1,8 ммоль/сут, или всего 7% от количества кальция, содержавшегося в диете, тогда как у здоровых людей, получавших ту же диету, обеспечивающую поступление примерно 27 ммоль кальция в сутки, всасывание достигает 8,1 ммоль/сут, или 28%. Чрезвычайно низкое всасывание кальция в кишечнике у больных с почечной остеодистрофией не поддается терапии физиологическими дозами витамина D, которые у больных с D-авитаминозом излечивают рахит. Как отмечалось выше, всасывание кальция в кишечнике зависит в основном от концентрации l,25-(OH) 2 -D в плазме, которая в свою очередь должна определяться способностью почек синтезировать этот гормон. Недавние наблюдения, проведенные среди взрослых больных с почечными заболеваниями, обнаружили нормальный или даже несколько повышенный уровень 1,25-(ОН) 2 -D в плазме в период умеренного снижения скорости клубочковой фильтрации (примерно до 50 мм/мин); вероятно, это обусловлено развитием вторичного гиперпаратиреоза, характерного для ранних стадий почечной недостаточности. Кроме того, у таких больных всасывание кальция в кишечнике оказывалось обычно в пределах нормы. С прогрессированием почечной недостаточности содержание l,25-(OH) 2 -D в плазме снижается и достигает очень низкого или неопределимого уровня у лишенных почек больных, находящихся на диализе. При падении СКФ ниже 50 мл/мин наблюдалось и прогрессивное уменьшение всасывания кальция в кишечнике. Имеется сообщение о том, что у детей содержание l,25-(OH) 2 -D в плазме может снижаться уже на ранних стадиях почечной недостаточности. Хотя частое поражение канальцево-интерстициальной ткани у детей могло бы за счет избирательного повреждения канальцев ограничивать синтез l,25-(OH) 2 -D оставшейся почечной тканью, все же снижение уровня этого соединения в плазме выявляется в таких случаях не всегда.
Пероральное введение l,25-(OH) 2 -D больным с хроническими заболеваниями почек усиливает всасывание кальция в кишечнике и прямо зависит от дозы. Примерно 1,6 нмоль, или 0,68 мкг 1,25-(ОН) 2 -D 3 в сутки (т. к. количество, близкое к величине расчетной скорости кругооборота в норме, повышает всасывание кальция в кишечнике до уровня, наблюдаемого у здорового человека. Таким образом, почечная недостаточность, по-видимому, не сопровождается значительным нарушением реакции на 1,25-(ОН) 2 -D 3 . Длительное его введение при хронической почечной недостаточности может, следовательно, повышать концентрацию кальция в сыворотке, снижать сывороточный уровень ПТГ и щелочной фосфатазы и способствовать ликвидации почечной остеомаляции. Однако у некоторых больных с почечной недостаточностью и изолированной остеомаляцией (без биохимических или гистологических признаков гиперпаратиреоза) введение 1,25-(OH) 2 -D быстро приводит к гиперкальциемии, но не излечивает заболевания костей. Хотя эти данные позволяют предполагать дефицит не только l,25-(OH) 2 -D, но и какого-то другого метаболита витамина D у соответствующих больных, результаты недавних исследований указывают на то, что остеомаляция в таких случаях могла бы быть связанной с отравлением алюминием. Пока не известно, могут ли введение 1,25-(ОН) 2 -D 3 и, следовательно, поддержание его нормальной концентрации в сыворотке наряду с коррекцией уровня фосфата в ней на ранних стадиях почечной недостаточности предупреждать развитие почечной остеодистрофии» по мере прогрессирования этой недостаточности. Поскольку l,25-(OH) 2 -D усиливает всасывание кальция и фосфора в кишечнике, возникающее в результате этого повышение их содержания в сыворотке могло бы вызвать кальцификацию мягких тканей и тем самым ускорять развитие почечной недостаточности.
Концентрация l,25-(OH) 2 -D в сыворотке снижена или неадекватно возрастает при некоторых расстройствах, сопровождающихся нарушением регуляции синтеза этого соединения в почках. Низкий уровень l,25-(OH) 2 -D в сыворотке отмечается у больных с послеоперационным или идиопатическим гипопаратиреозом. Введение таким больным экстракта околощитовидных желез нормализует содержание этого соединения в сыворотке, что может объясняться как непосредственным действием ПТГ, так и сопутствующей фосфатурией и уменьшением концентрации фосфата в сыворотке. У больных с псевдогипопаратиреозом уровень l,25-(OH) 2 -D в сыворотке также снижен, но он не повышается после введения экстракта околощитовидных желез. Однако, введение дибутирил-цАМФ больным с псевдогипопаратиреозом I типа увеличивает сывороточную концентрацию l,25-(OH) 2 -D. Дибутирил-цАМФ действует, но всей вероятности, за счет «обхода» имеющегося у таких вольных дефекта белка, сопрягающего взаимодействие рецептора ПТГ с аденилатциклазой, Снижение уровня 1,25-(OH) 2 -D в сыворотке крови у больных с гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом, по-видимому, играет роль в патогенезе возникающей при этом гипокальциемии, так как его введение может в таких случаях поддерживать нормальную концентрацию кальция в сыворотке.
Возможность нарушения метаболизма витамина D изучали также при состояниях, связанных с гипофосфатемией, сопровождающейся рахитом или остеомаляцией. У больных с Х-сцепленным гипофосфатемическим рахитом концентрация l,25-(OH) 2 -D в сыворотке может быть ниже, чем у здоровых людей соответствующего возраста, что свидетельствует о нарушении синтеза этого вещества в дополнение к известному основному дефекту в транспорте фосфата. Существует экспериментальная модель Х-сцепленного гипофосфатемического рахита у мышей, у которых также обнаруживают несколько пониженную концентрацию l,25-(OH) 2 -D в плазме. Больше того, при ограничении фосфата в их пище эта концентрация резко снижается, тогда как при ограничении Са она повышается. Эти данные свидетельствуют в пользу точки зрения, согласно которой при Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите нарушается регуляция активности 1α-гидроксилазы фосфатом. Состояние скелета у таких больных улучшается при введении им (наряду с добавками фосфата) физиологических доз l,25-(OH) 2 -D. Аналогичное нарушение регуляции почечного синтеза l,25-(OH) 2 -D фосфатом может происходить у больных с приобретенной гипофосфатемической остеомаляцией, наблюдаемой при мезенхимальных опухолях.
За последние несколько лет появились описания случаев рахита на фоне повышенного уровня l,25-(OH) 2 -D в сыворотке у детей. У некоторых больных, помимо поражения костей, отмечаются алопеция и (или) аномалии зубов. Недавно проведенные исследования на культуре фибробластов кожи от таких больных выявили отсутствие или нарушение рецепторов l,25-(OH) 2 -D, которые определяются в культивируемых фибробластах у здоровых лиц. Эти примеры, таким образом, доказывают существование болезни, которая может быть следствием аномалии рецепторов, опосредующих действие метаболитов витамина D.
Избыточное потребление витамина D - 100 000 ЕД/сут или более (свыше 6,5 мкмоль, или 2,5 мг/сут) сопровождается гиперкальциемией и метастазирующей кальцификацией многих органов. Эта патология является, по-видимому, результатом непосредственного действия витамина D или, что более вероятно, 25-ОН-D 3 на ткани-мишени, так как содержание l,25-(OH) 2 -D в плазме остается нормальным. Гиперкальциемия часто сохраняется даже после отмены витамина D, что объясняется, очевидно, длительностью периода полужизни 25-OH-D, равно как и накоплением витамина D в жировой ткани, мышцах и печени. При терапевтическом использовании 25-OH-D 3 или l,25-(OH) 2 -D 3 также имеется опасность возникновения гипергкальциемии и кальцификации мягких тканей, но при отмене 1,25-(OH) 2 -D 3 она вскоре исчезает вследствие быстрого клиренса этого метаболита.
Гиперпаратиреоз иногда сопровождается повышением уровня l,25-(OH) 2 -D в плазме, что отражает стимулирующее влияние ПТГ на почечный синтез этого соединения. С увеличением его концентрации в плазме у таких больных усиливается всасывание кальция в кишечнике и экскреция кальция с мочой. Имеются данные, что у больных первичным гиперпаратиреозом с повышенным уровнем l,25-(OH) 2 -D в плазме частота нефролитиаза как осложнения основного заболевания возрастает вследствие более выраженной гиперкальциурии. Однако по этому вопросу еще сохраняются противоречия.
У ряда больных с нефролитиазом гиперкальциурия регистрируется при отсутствии гиперкальциемии. В таких случаях говорят об идиопатической гиперкальциурии. Известно, что у этих больных всасывание кальция в кишечнике ускорено, а в недавних исследованиях у них отмечается также повышение уровря. l,25-(OH) 2 -D в плазме, что, вероятно, и обусловливает усиление всасывания кальция. По поводу действия механизма активации почечного синтеза l,25-(OH) 2 -D у таких больных сохраняются противоречивые мнения. У некоторых из них, возможно, имеется первичный дефект, заключающийся в потер0 кальция через почки, а также легкий вторичный гиперпаратиреоз; у других - наличие гипофосфатемии и, следовательно, какое-то нарушение метаболизма фосфата, приводящее к активации синтеза l,25-(OH) 2 -D. Возможность существования иных, механизмов активации его синтеза у больных этой группы остается неизвестной.
Саркоидоз может сопровождаться гиперкальциурией, гиперкальциемией и реже нефролитиазом или нефрокальцинозом. Показано, что гиперкальциурия и гиперкальциемия при саркоидозе сопровождают усиление всасывания в кишечнике и повышение чувствительности этого процесса к витамину D. Уровень 1,25-(OH) 2 -D в сыворотке у таких больных может быть исходно повышенным или чрезмерно возрастать при введении витамина D 2 . Так как у здоровых людей введение витамина D 2 не увеличивает содержания l,25-(OH) 2 -D в сыворотке, данные наблюдения указывают на нарушение регуляции синтеза последнего при саркоидозе, при котором он оказывается зависимым от доступности предшественников. Недавнее сообщение о лишенном почек и находящемся на диализе больном с саркоидозом и гиперкальциемией, у которого содержание l,25-(OH) 2 -D в сыворотке было повышенным, свидетельствует о возможности внепочечной продукции l,25-(OH) 2 -D при саркоидозе (предположительно - при саркоидной гранулеме).
Уважаемые пациенты, Мы предоставляем возможность записаться напрямую на прием к доктору, к которому вы хотите попасть на консультацию. Позвоните по номеру,указанному вверху сайта, вы получите ответы на все вопросы. Предварительно, рекомендуем Вам изучить раздел .
1) Позвонить по номеру 8-863-322-03-16 .
1.1) Или воспользуйтесь звонком с сайта:
Заказать звонок
Позвонить врачу
1.2) Или воспользуйтесь контактной формой.
Мы приобретаем его посредством солнечного света или с пищей. Ультрафиолетовые лучи действуют на масла кожи, способствуя образованию этого витамина, который затем всасывается в тело. Витамин D образуется в коже под действием солнечных лучей из провитаминов. Провитамины, в свою очередь, частично поступают в организме в готовом виде из растений (эргостерин, стигмастерин и ситостерин), а частично образуются в тканях их холестерина (7-дегидрохолестерин (провитамин витамина D 3).
При приеме внутрь, витамин D всасывается с жирами через стенки желудка.
Измеряется в Международных Единицах (МЕ). Дневная доза для взрослых составляет 400 МЕ или 5-10 мкг. После получения загара, выработка витамина D через кожу прекращается.
Польза: Должным образом утилизирует кальций и фосфор, необходимые для укрепления костей и зубов. При совместном приеме с витаминами А и С помогает в профилактике простудных заболеваний. Помогает в лечении конъюнктивитов.
Заболевания, вызываемые дефицитом витамина D: рахит, сильное разрушение зубов, остеомаляция*, старческий остеопороз.
Витамин D относится к группе жирорастворимых витаминов, обладающих антирахитическим действием (D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5)
К витаминам группы D относятся:
витамин D 2 - эргокальциферол; выделен из дрожжей, его провитамином является эргостерин; витамин D 3 - холекальциферол; выделен из тканей животных, его провитамин - 7-дегидрохолестерин; витамин D 4 - 22, 23-дигидро-эргокальциферол; витамин D 5 - 24-этилхолекальциферол (ситокальциферол); выделен из масел пшеницы; итамин D 6 - 22-дигидроэтилкальциферол (стигма-кальциферол).
Сегодня витамином D называют два витамина - D 2 и D 3 - эргокальциферол и холекальциферол - это кристаллы без цвета и запаха, устойчивые в воздействию высоких температур. Эти витамины являются жирорастворимыми, т.е. растворяются в жирах и органических соединениях и нерастворимы в воде.
Регулируют обмен кальция и фосфора: участвуют в процессе всасывания кальция в кишечнике, взаимодействуют с паратиреоидным гормоном, отвечают за кальцификацию костей.В детском возрасте при авитаминозе D вследствие уменьшения содержания в костях солей кальция и фосфора нарушается процесс костеобразования (рост и окостенение), развивается рахит. У взрослых происходит декальцификация костей (остеомаляция).
Немецкий химик А. Виндаус, более 30 лет изучавший стерины, в 1928 году обнаружил эргостерол - провитамин D, превращавшийся под действием ультрафиолетовых лучей в эргокальциферол Было выяснено, что под влиянием ультрафиолетовых лучей некоторое количество витамина D может образовываться в коже, причем облучение может быть как солнечным, так и с помощью кварцевой лампы. . Подсчитано, что 10-минутное облучение животных оказывает на организм такое же действие, как введение в рацион 21 % рыбьего жира. В облученных продуктах витамин D образуется из особых жироподобных веществ (стеринов). В последнее время в животноводстве широко используют ультрафиолетовое облучение животных, особенно молодняка, а также кормов.
Основные источники: рыбий жир, икра, печень и мясо, яичный желток, животные жиры и масла, сардины, сельдь, лосось, тунец, молоко. сенной муке, Витамин D содержится в большом количестве и в яичном желтке, дрожжах, хорошем сене, растительном масле, травяной муке и других продуктах. В растениях витамина, как правило, нет, но в них содержится его провитамин эргостерол, который в организме животных превращается в витамин D.
Суточная потребность 2,5 мкг, для детей и беременных - 10 мкг. Отрицательно влияют на усвоение витамина D расстройства кишечника и печени, дисфункция желчного пузыря.
У беременных и кормящих животных потребность в витамине D повышается, т.к. необходимо дополнительное количество его для предупреждения рахита у детей.
Потребность в витамине може измеряться как микрограммах, так и в международных единицах (МЕ) – 25 мкг витамина D соответствует 1000 МЕ.
Физиологическая потребность для маленьких детей – 10 мкг, для старших детей и взрослых – 10-20 мкг, для лиц старше 60 лет – 15 мкг.
Верхний допустимый уровень потребления - 50 мкг/сутки.
Воздействие УФ-излучения индуцирующего покраснение кожи в минимальной эритемной дозе в течение 15-20 мин способно, в зависимости от типа кожи, индуцировать выработку до 250 мкг витамина D (10000 МЕ). Однако превращение провитамина D3 в неактивные метаболиты люмистерол и тахистерол уравновешивает кожный биосинтез витамина D3 по механизму обратной связи. Этот механизм эффективно предотвращает “передозировку” витамина D3 при УФ-облучении.
Показано, что витамин D2, вырабатываемый растениями и грибами, и поступающий с зерновыми и молочными продуктами, гораздо менее эффективен по сравнению с витамином D3.
Dietary Guidelines for Americans (США, 2015–2020гг) рекомендованы суточные нормы потребления витамина D: детям и взрослым лицам обоего пола с 0 до 70 лет включительно – 15 мг, пожилым людям, начиная с 71-го года – 20 мг
Витамин представлен двумя формами – эргокальциферол и холекальциферол . Химически эргокальциферол отличается от холекальциферола наличием в молекуле двойной связи между С 22 и С 23 и метильной группой при С 24 .
После всасывания в кишечнике или после синтеза в коже витамин D3 специфичным белком транспортируется в печень . Здесь он гидроксилируется по С 25 и транспортным белком переносится к почкам , где еще раз гидроксилируется, уже по С 1 . Образуется активная форма витамина – 1,25-дигидроксихолекальциферол или, по-другому, кальцитриол .
Реакция гидроксилирования в почках стимулируется паратгормоном, пролактином, соматотропным гормоном и подавляется высокими концентрациями фосфатов и кальция.
Наиболее изученными и известными являются следующие функции витамина:
1. Увеличение концентрации кальция и фосфатов в плазме крови.
Для этого кальцитриол в мишеневых клетках индуцирует синтез кальций-связывающего белка и компонентов Са 2+ -АТФазы и в результате:
2. Подавляет секрецию паратиреоидного гормона через повышение концентрации кальция в крови, но усиливает его эффект на реабсорбцию кальция в почках.
3. В костной ткани роль витамина D двояка:
4. Кроме этого, как показано в последнее десятилетие, витамин D, влияя на работу около 200 генов, участвует в пролиферации и дифференцировке клеток всех органов и тканей, в том числе клеток крови и иммунокомпетентных клеток. Витамин D регулирует иммуногенез и реакции иммунитета , стимулирует выработку эндогенных антимикробных пептидов в эпителии и фагоцитах, лимитирует воспалительные процессы путем регуляции выработки цитокинов.
В настоящее время с недостаточностью витамина D связывают повышенный риск развития
Часто встречается при пищевой
недостаточности (вегетарианство), при недостаточной инсоляции
у людей, не выходящих на улицу, при национальных особенностях одежды.
Также причиной гиповитаминоза может быть снижение гидроксилирования
кальциферола (заболевания печени
и почек
) и нарушение всасывания
и переваривания липидов (целиакия , холестаз).
Недостаточность витамина D отмечается у 50% населения Земли.
В странах северной Европы распространенность дефицита достигает 85%.
Показано, что зимой в Российской Федерации недостаточность витамина D обнаруживается у более, чем 90% населения.
Наиболее известным, "классическим" проявлением дефицита витамина D является рахит , развивающийся у детей от 2 до 24 месяцев. При рахите, несмотря на поступление с пищей, кальций не усваивается в кишечнике, а в почках теряется. Это ведет к снижению концентрации кальция в плазме крови, нарушению минерализации костной ткани и, как следствие, к остеомаляции (размягчение кости). Остеомаляция проявляется деформацией костей черепа (бугристость головы), грудной клетки (куриная грудь), искривление голени, рахитические четки на ребрах, увеличение живота из-за гипотонии мышц, замедляется прорезывание зубов и зарастание родничков.
У взрослых тоже наблюдается остеомаляция , т.е. остеоид продолжает синтезироваться, но не минерализуется. Кроме нарушения костной ткани, отмечается общая гипотония мышечной системы, поражение костного мозга, желудочно-кишечного тракта, лимфоидной системы, атопические состояния.
Вирус гриппа определяется в организме человека круглый год, но эпидемии заболевания в северных широтах встречаются только в зимнее время, когда содержание витамина D в крови достигает минимальных значений. Поэтому низкое сезонное обеспечение витамином D, а не увеличение вирусной активности, рассматривается некоторыми исследователями как причина эпидемий гриппа в холодные месяцы года.
Витамин D-зависимый наследственный рахит I типа , при котором имеется рецессивный дефект почечной α1-гидроксилазы . Проявляется задержкой развития, рахитическими особенностями скелета и т.д. Лечение – препараты кальцитриола или большие дозы витамина D.
Витамин D-зависимый наследственный рахит II типа , при котором наблюдается дефект тканевых рецепторов кальцитриола. Клинически заболевание схоже с I типом, но дополнительно отмечаются аллопеция, milia, эпидермальные кисты, мышечная слабость. Лечение варьирует в зависимости от тяжести заболевания, помогают большие дозы кальциферола.
Избыточное потребление с препаратами (не менее 1,5 млн МЕ в сутки).
Ранними признаками передозировки витамина D являются тошнота, головная боль, потеря аппетита и веса тела, полиурия, жажда и полидипсия. Могут быть запоры, гипертензия, мышечная ригидность.
Хронический избыток витамина D приводит к гипервитаминозу, при котором отмечается:
Витамин D – рыбий жир, эргокальциферол, холекальциферол, аквадетрим, детримакс, кальцийD3-никомед.
Эргокальциферол (витамин D2 ), составляющий основу некоторых препаратов, не способен длительно удерживать в крови уровень активной формы витамина D, и плохо подходит пациентам со средним и тяжелым дефицитом.
Активные формы витамина D (1α-оксикальциферол, кальцитриол) – альфакальцидол, остеотриол, оксидевит, рокальтрол, форкал.
